ዜና

በኦንኮሎጂ ጥናት ውስጥ፣ እንደ እድገት-ነጻ መትረፍ (PFS) እና ከበሽታ-ነጻ መትረፍ (DFS) ያሉ የተዋሃዱ የውጤት መለኪያዎች የአጠቃላይ ሕልውና (OS) ባህላዊ የመጨረሻ ነጥቦችን እየጨመሩ እና በአሜሪካ የምግብ እና የመድኃኒት አስተዳደር (ኤፍዲኤ) እና በአውሮፓ የመድኃኒት ኤጀንሲ (EMA) የመድኃኒት ማረጋገጫ ቁልፍ የሙከራ መሠረት ሆነዋል። እነዚህ እርምጃዎች ክሊኒካዊ የሙከራ ቅልጥፍናን ያሻሽላሉ እና ብዙ ክስተቶችን (ለምሳሌ ዕጢ እድገት፣ አዲስ በሽታ፣ ሞት፣ ወዘተ) በአንድ ጊዜ-ወደ-ክስተት የመጨረሻ ነጥብ በማጣመር ወጪን ይቀንሳሉ፣ነገር ግን ችግሮችንም ይፈጥራሉ።

የፀረ-ቲሞር ክሊኒካዊ ሙከራዎች የመጨረሻ ነጥቦች ላይ ለውጦች

በ1970ዎቹ፣ ኤፍዲኤ የካንሰር መድኃኒቶችን ሲያፀድቅ ተጨባጭ ምላሽ (ORR) ተጠቅሟል። ኦንኮሎጂ የመድሃኒት አማካሪ ኮሚቴ (ODAC) እና ኤፍዲኤ በህይወት የመዳን፣ የህይወት ጥራት፣ የአካል ብቃት እንቅስቃሴ እና ከዕጢ ጋር የተዛመዱ ምልክቶች መሻሻሎች ከኦአርአር ግንኙነት ጋር የማይጣጣሙ መሆናቸውን የተገነዘቡት እስከ 1980ዎቹ ድረስ አልነበረም። በኦንኮሎጂ ክሊኒካዊ ሙከራዎች ውስጥ፣ OS ቀጥተኛ ክሊኒካዊ ጥቅምን ለመለካት የተሻለ ክሊኒካዊ የመጨረሻ ነጥብ ነው። ቢሆንም፣ ORR የተፋጠነ የካንሰር መድኃኒቶችን ማፅደቅ ሲያስቡ የተለመደ አማራጭ ክሊኒካዊ የመጨረሻ ነጥብ ነው። በነጠላ ክንድ ሙከራዎች refractory ዕጢ ባለባቸው ታካሚዎች፣ ORR በተለይ እንደ ዋና ክሊኒካዊ የመጨረሻ ነጥብ ተደርጎ ይቆጠራል።

እ.ኤ.አ. በ1990 እና 1999 መካከል፣ 30 በመቶው በኤፍዲኤ ከተፈቀደላቸው የካንሰር መድሃኒት ሙከራዎች ውስጥ OSን እንደ ዋና ክሊኒካዊ የመጨረሻ ነጥብ ተጠቅመዋል። የታለሙ ሕክምናዎች እየተሻሻሉ ሲሄዱ፣ ፀረ-ካንሰር መድኃኒቶችን ለመገምገም ዋና ክሊኒካዊ የመጨረሻ ነጥቦችም ተለውጠዋል። በ2006 እና 2011 መካከል ይህ ቁጥር ወደ 14.5 በመቶ ወርዷል። እንደ ዋናው የመጨረሻ ነጥብ ከስርዓተ ክወና ጋር የተደረጉ ክሊኒካዊ ሙከራዎች ቁጥር እየቀነሰ ሲመጣ፣ እንደ PFS እና DFS ያሉ የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦችን መጠቀም በጣም ተደጋጋሚ እየሆነ መጥቷል። ስርዓተ ክወና ከPFS እና DFS ይልቅ ረዘም ያለ ሙከራዎችን እና ብዙ ታካሚዎችን ስለሚፈልግ የገንዘብ ድጋፍ እና የጊዜ ገደቦች ይህንን ለውጥ እየመሩ ነው። በ2010 እና 2020 መካከል፣ 42% የዘፈቀደ ቁጥጥር የተደረገባቸው ሙከራዎች (RCTS) በኦንኮሎጂ PFS እንደ ዋና የመጨረሻ ነጥባቸው አላቸው። እ.ኤ.አ. በ2008 እና 2012 መካከል በኤፍዲኤ የፀደቁት 67% ፀረ-ዕጢ መድሐኒቶች በተለዋጭ የመጨረሻ ነጥቦች ላይ የተመሰረቱ ናቸው ፣ 31% የሚሆኑት በ PFS ወይም DFS ላይ የተመሰረቱ ናቸው። ኤፍዲኤ አሁን የDFS እና PFS ክሊኒካዊ ጥቅሞችን ይገነዘባል እና የቁጥጥር ፈቃድን በሚፈልጉ ሙከራዎች ውስጥ እንደ ዋና የመጨረሻ ነጥብ እንዲጠቀሙ ያስችላቸዋል። ኤፍዲኤ በተጨማሪም PFS እና ሌሎች አማራጭ የመጨረሻ ነጥቦች ለከባድ ወይም ለሕይወት አስጊ ለሆኑ በሽታዎች የመድኃኒቶችን ፈቃድ ለማፋጠን ጥቅም ላይ ሊውሉ እንደሚችሉ አስታውቋል።

የመጨረሻ ነጥቦች አዳዲስ ሕክምናዎች ሲዘጋጁ ብቻ ሳይሆን ኢሜጂንግ እና የላብራቶሪ ምርመራ ዘዴዎች ሲሻሻሉ ይሻሻላሉ። ይህ የሚያሳየው የዓለም ጤና ድርጅት (WHO) መመዘኛዎችን በ RECIST መስፈርት በመተካት በ Solid Tumors (RECIST) ውጤታማነት ግምገማ ነው። ክሊኒኮች ስለ እብጠቶች የበለጠ በሚያውቁበት ጊዜ, አንድ ጊዜ ተረጋግተው የሚታሰቡ ታካሚዎች ለወደፊቱ ማይክሮሜቲስታስ ሊኖራቸው ይችላል. ለወደፊቱ፣ አንዳንድ የመጨረሻ ነጥቦች ላይተገበሩ ይችላሉ፣ እና የመድኃኒት ማፅደቅን በአስተማማኝ ሁኔታ ለማፋጠን አዲስ የመጨረሻ ነጥቦች ሊወጡ ይችላሉ። ለምሳሌ የበሽታ መከላከያ ህክምና መጨመር እንደ irRECIST እና iRECIST ያሉ አዳዲስ የግምገማ መመሪያዎች እንዲዘጋጁ አድርጓል።

ጥምር የመጨረሻ ነጥብ አጠቃላይ እይታ

በክሊኒካዊ ጥናቶች ውስጥ በተለይም በኦንኮሎጂ እና ካርዲዮሎጂ ውስጥ የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦች በሰፊው ጥቅም ላይ ይውላሉ ። የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦች የክስተቶችን ብዛት በመጨመር, አስፈላጊውን የናሙና መጠን በመቀነስ, የመከታተያ ጊዜ እና የገንዘብ ድጋፍ በማድረግ የስታቲስቲክስ ኃይልን ያሻሽላሉ.
በልብ ሕክምና ውስጥ በብዛት ጥቅም ላይ የዋለው የተቀናጀ የመጨረሻ ነጥብ ዋና ዋና አሉታዊ የልብና የደም ቧንቧ ክስተቶች (MACE) ነው። በኦንኮሎጂ፣ ፒኤፍኤስ እና ዲኤፍኤስ አብዛኛውን ጊዜ ለአጠቃላይ ሕልውና (OS) ፕሮክሲዎች ሆነው ያገለግላሉ። PFS ከአጋጣሚ ወደ በሽታ መሻሻል ወይም ሞት ጊዜ ተብሎ ይገለጻል። የጠንካራ እጢ እድገት ብዙውን ጊዜ በ RECIST 1.1 መመሪያዎች መሰረት ይገለጻል, አዳዲስ ጉዳቶች መኖራቸውን እና የታለሙ ቁስሎችን መጨመርን ጨምሮ. ከክስተት-ነጻ ሰርቫይቫል (ኢኤፍኤስ)፣ ዲኤፍኤስ እና ከዳግም ማገገም-ነጻ መትረፍ (አርኤፍኤስ) እንዲሁ የተለመዱ የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦች ናቸው። EFS በኒዮአድጁቫንት ቴራፒ ሙከራዎች ውስጥ ጥቅም ላይ ይውላል, እና DFS በረዳት ህክምና ክሊኒካዊ ጥናቶች ውስጥ ጥቅም ላይ ይውላል.

በተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦች ላይ በተለያዩ የሕክምና ዘዴዎች ውስጥ የተለያዩ ተጽእኖዎች

የተዋሃዱ ውጤቶችን ብቻ ሪፖርት ማድረግ የሕክምናው ውጤት በእያንዳንዱ አካል ክስተት ላይ ተፈጻሚነት ይኖረዋል ብሎ ወደ ማሰብም ሊያመራ ይችላል፣ ይህ የግድ እውነት አይደለም። የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦችን ለመጠቀም ዋናው ግምት ህክምናው ተመሳሳይ በሆነ መንገድ አካሎቹን እንደሚቀይር ነው. ይሁን እንጂ የፀረ-ቲሞር ሕክምና በተለዋዋጮች ላይ እንደ ዋና እጢ እድገት, ሜታስታሲስ እና ሞት አንዳንድ ጊዜ ወደ ተቃራኒው አቅጣጫ ይሄዳል. ለምሳሌ፣ በጣም መርዛማ የሆነ መድሃኒት የዕጢ ስርጭትን ሊቀንስ ይችላል ነገር ግን ሞትን ይጨምራል። ይህ ሁኔታ በ BELLI ሙከራ ውስጥ እንደገና ያገረሸ/የሚያዳግም ብዙ ማይሎማ ባለባቸው ታካሚዎች ላይ ነበር፣ PFS ተሻሽሏል ነገር ግን ከህክምና ጋር በተያያዙ የኢንፌክሽን መጠኖች ምክንያት OS ዝቅተኛ ነበር።

በተጨማሪም፣ ኬሞቴራፒን በመጠቀም የአንደኛ ደረጃ እጢን ለመቀነስ ኪሞቴራፒን መጠቀም በአንዳንድ ሁኔታዎች የርቀት ስርጭትን እንደሚያፋጥነው የሚጠቁሙ ቅድመ ክሊኒካዊ መረጃዎች አሉ። የአቅጣጫ መላምት በተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥብ ላይ ብዙ ቁጥር ያላቸው ክስተቶች ሲኖሩ፣ ልክ እንደ አንዳንድ የPFS፣ EFS እና DFS ፍቺዎች ሁሉ ሊቆይ አይችልም። ለምሳሌ, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation therapy ሙከራዎች ብዙውን ጊዜ ሞትን፣ ካንሰርን እንደገና መከሰት እና ጂቪኤችዲ ነፃ አርኤፍኤስ (GRFS) በመባል የሚታወቀውን የግራፍ-ተቃራኒ አስተናጋጅ በሽታን (GVHD) ያካተተ የተቀናጀ የመጨረሻ ነጥብ ይጠቀማሉ። የ GVHD ክስተትን የሚቀንሱ የሕክምና ዘዴዎች የካንሰርን ድግግሞሽ መጠን ይጨምራሉ, እና በተቃራኒው. በዚህ ሁኔታ የጂቪኤችዲ እና የማገገሚያ ደረጃዎች የሕክምናውን የአደጋ-ጥቅም ጥምርታ በትክክል ለመለካት በተናጠል መተንተን አለባቸው.

ለተወሳሰቡ ውጤቶች የተለያዩ የክስተት ተመኖች መደበኛ ሪፖርት ማድረግ በእያንዳንዱ ክፍል ላይ ያለው የሕክምና ውጤት በአንድ አቅጣጫ ላይ መሆኑን ያረጋግጣል; ማንኛውም “ጥራት ያለው ልዩነት” (ማለትም፣ የአቅጣጫ ልዩነቶች) የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦችን ወደ ውጤታማ ያልሆነ አጠቃቀም ያመራል።

EMA "ገላጭ ማጠቃለያ ሠንጠረዦችን በመጠቀም የግለሰብ የክስተት ዓይነቶችን ግለሰባዊ ትንታኔ እና ተገቢ ሆኖ ሲገኝ ደግሞ የሕክምናው በእያንዳንዱ ክስተት ላይ ያለውን ተጽእኖ ለመፈተሽ ተወዳዳሪ የአደጋ ትንተና" ይመክራል። ነገር ግን፣ በብዙ ጥናቶች በቂ ያልሆነ የስታቲስቲክስ ሃይል ምክንያት፣ በተዋሃዱ ውጤቶች ውስጥ በክፍሎች ውስጥ ጉልህ ልዩነቶች ሊገኙ አልቻሉም።

የተቀናጀ የመጨረሻ ነጥብ ክስተቶችን ሪፖርት ለማድረግ ግልፅነት ማጣት

በልብ ህክምና ሙከራዎች ውስጥ የእያንዳንዱን አካል ክስተት (እንደ ስትሮክ፣ myocardial infarction፣ ሆስፒታል መተኛት እና ሞት) ከ MACE የተቀናጀ የመጨረሻ ነጥብ ጋር ማቅረብ የተለመደ ነው። ነገር ግን፣ ለ PFS እና ሌሎች የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦች በኦንኮሎጂ ክሊኒካዊ ሙከራዎች፣ ይህ መስፈርት አይተገበርም። PFS እንደ የመጨረሻ ነጥብ በተጠቀሙ በአምስት ከፍተኛ ኦንኮሎጂ መጽሔቶች ላይ የታተሙ የ 10 የቅርብ ጊዜ ጥናቶች ትንታኔ ሦስት (6%) ብቻ ሞትን እና የበሽታ መሻሻል ክስተቶችን ሪፖርት አድርገዋል ። በአካባቢያዊ እድገት እና በሩቅ ሜታስታሲስ መካከል የሚለየው አንድ ጥናት ብቻ ነው. በተጨማሪም, አንድ ጥናት በአካባቢያዊ እና በሩቅ እድገት መካከል ያለውን ልዩነት ይለያል, ነገር ግን በሽታው ከመከሰቱ በፊት የሟቾችን ቁጥር አልሰጠም.

በልብ እና ኦንኮሎጂ ውስጥ ላሉ የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦች የሪፖርት ማቅረቢያ ደረጃዎች ልዩነቶች ምክንያቶች ግልጽ አይደሉም። አንደኛው አማራጭ እንደ PFS እና DFS ያሉ የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦች የውጤታማነት አመልካቾች መሆናቸው ነው። MACE የመጣው ከደህንነት ውጤቶች ሲሆን በመጀመሪያ ጥቅም ላይ የዋለው በፔርኩቴራል የልብና የደም ቧንቧ ጣልቃገብነት ውስብስብነት ጥናት ላይ ነው። የቁጥጥር ኤጀንሲዎች የደህንነት ውጤቶችን ለማሳወቅ ከፍተኛ ደረጃዎች አሏቸው, ስለዚህ በክሊኒካዊ ሙከራዎች ውስጥ አሉታዊ ክስተቶችን ዝርዝር ሰነዶች ያስፈልጉታል. MACE እንደ የውጤታማነት የመጨረሻ ነጥብ በስፋት ጥቅም ላይ ሲውል የእያንዳንዱን ክስተት መጠን ማቅረብ የተለመደ ሊሆን ይችላል። ለተለያዩ የሪፖርት ማቅረቢያ ደረጃዎች ሌላው ምክንያት PFS ተመሳሳይ የክውነቶች ስብስብ ነው ተብሎ ሲታሰብ MACE ደግሞ የተለየ የክስተቶች ስብስብ ነው ተብሎ ይታሰባል (ለምሳሌ ስትሮክ vs. myocardial infarction)። ይሁን እንጂ የመጀመሪያ ደረጃ ዕጢ እድገት እና የሩቅ metastases በተለይም በክሊኒካዊ ተጽእኖ በጣም ይለያያሉ. እነዚህ ሁሉ ማብራሪያዎች ግምታዊ ናቸው ነገር ግን አንዳቸውም ቢሆኑ ያልተሟላ ዘገባን አያጸድቁም። የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥቦችን ለሚጠቀሙ ኦንኮሎጂ ሙከራዎች፣ በተለይም የስብስብ የመጨረሻ ነጥብ ዋናው የመጨረሻ ነጥብ ሲሆን ወይም ለቁጥጥር ዓላማዎች ጥቅም ላይ ሲውል እና የተዋሃዱ የመጨረሻ ነጥብ እንደ ሁለተኛ ደረጃ የመጨረሻ ነጥብ ሆኖ ሲገኝ ፣ ግልጽ አካል ክስተት ሪፖርት ማድረግ መደበኛ መሆን አለበት።