ዜና

የተቀላቀለ ሃይፐርሊፒዲሚያ በፕላዝማ መጠን ዝቅተኛ መጠጋጋት የሊፖፕሮቲኖች (LDL) እና ትሪግሊሰሪድ የበለፀጉ ሊፖፕሮቲኖች በመጨመሩ በዚህ በሽተኛ ህዝብ ውስጥ የአተሮስክለሮቲክ የልብና የደም ቧንቧ በሽታ የመያዝ እድልን ይጨምራል።
ANGPTL3 lipoprotein lipase እና endosepiase እንዲሁም በትራይግሊሰርይድ የበለፀጉ ሊፖፕሮቲኖችን በጉበት መውሰድን ይከለክላል። የ ANGPTL3 ኢንአክቲቭድ ተለዋጭ አጓጓዦች ዝቅተኛ መጠን ያለው ትራይግሊሰርይድ፣ ኤል ዲ ኤል ኮሌስትሮል፣ ከፍተኛ- density lipoprotein (HDL) ኮሌስትሮል እና HDL ያልሆነ ኮሌስትሮል፣ እንዲሁም የአተሮስክለሮቲክ የልብና የደም ቧንቧ በሽታ የመጋለጥ እድላቸው ዝቅተኛ ነው። zodasiran በጉበት ውስጥ ANGPTL3 አገላለጽ ላይ ያነጣጠረ ትንሽ ጣልቃ የሚገባ አር ኤን ኤ (አር ኤን ኤ) መድሃኒት ነው።

የተቀላቀለ ሃይፐርሊፒዲሚያ የሚያመለክተው ከፍ ያለ ዝቅተኛ መጠን ያለው የሊፕቶፕሮቲን ኮሌስትሮል (LDL-C) እና ትራይግሊሰሪድ የበለፀገ ሊፖፕሮቲኖችን ነው። ትራይግሊሰርይድ የበለፀጉ ሊፖፕሮቲኖች (ቺሎሚክሮኖች፣ በጣም ዝቅተኛ መጠጋጋት ሊፖፕሮቲኖች (VLDL) እና ቀሪ ኮሌስትሮል ጨምሮ) በአተሮስክለሮቲክ በሽታ እድገት ውስጥ ትልቅ ሚና ይጫወታሉ። ለተቀላቀለ hyperlipidemia ምንም ውጤታማ ህክምና የለም.
ባቲስ ትራይግሊሰርራይድ (ቲጂ) ደረጃን እንደሚቀንስ ይታወቃል ነገርግን ቅነሳው የተገደበ ነው። በተመሳሳይ ጊዜ ቲጂ ዝቅ የሚያደርጉ መድኃኒቶች Bates (እንደ eicosapentaenoic አሴቲክ አሲድ እና ሌሎችም.) ከፍ ባለ ቀሪ የኮሌስትሮል መጠን ምክንያት የሚከሰተውን የአተሮስክለሮቲክ በሽታ አደጋ ላይ ምንም ጠቃሚ ተጽእኖ የላቸውም. በተጨማሪም, ቀደም ሲል ስታቲስቲን በሚወስዱ ታካሚዎች ላይ የተደረጉ ጥናቶች እንደሚያሳዩት ጥምር TG-ዝቅተኛ መድሃኒቶች የልብና የደም ሥር (cardiovascular) ክስተቶችን አደጋ አይቀንሱም. እነዚህ ምክንያቶች የተደባለቀ hyperlipidemia ሕክምናን በጣም አስቸጋሪ ያደርጉታል.
ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) የሊፒዲዶችን እና የሊፕቶፕሮቲንን ሜታቦሊዝምን ይቆጣጠራል፣ ቲጂ እና ከፍተኛ-ጥቅጥቅ ያልሆነ የሊፖፕሮቲን ኮሌስትሮል (ኤችዲኤል-ሲ) ጨምሮ፣ የሊፕፖፕሮቲን ሊፕሴን፣ ኢንዶሴፒያሴን እና ዝቅተኛ መጠጋጋት ላይፖፕሮፕሮቲንን (LDL) ተቀባይ-ጥገኛ ሄፓ ፕሮቲኖቲክ ሊፕቲቲክ ሊፕስ። የ ANGPTL3 ኢንአክቲቬሽን ልዩነት ወደ ከፍተኛ የሊፕቶፕሮቲን lipase እና endosepiase እንቅስቃሴ እንደሚመራ ታውቋል ይህም በተራው ደግሞ ወደ ዝቅተኛ የፕላዝማ ሊፖፕሮቲን መጠን ይመራል እነዚህም ትሪግሊሰራይድ የበለፀጉ lipoproteins (ie Chylomicrons, Residual Cholesterol, VLDL, መካከለኛ density lipoprotein [IDL]), lipoprotein (LDL) lipoprotein (a) እና የኮሌስትሮል ክፍሎቻቸው። ይህንን ልዩነት የሚሸከሙ ሄትሮዚጎስ ሰዎች በግምት 40% ያህል የአተሮስክለሮቲክ በሽታ እድላቸው ይቀንሳል እና ምንም አሉታዊ ክሊኒካዊ ፍኖታይፕ አልተገኘም። ANGPTL3 በጉበት ውስጥ ይገለጻል፣ እና አነስተኛ ጣልቃ የሚገቡ አር ኤን ኤ (siRNA) መድኃኒቶች በመባል የሚታወቁት ኤምአርኤን ላይ ያነጣጠሩ የጂን ዝምታ ሕክምናዎች ለሃይፐርሊፒዲሚያ ተስፋ ሰጭ ድብልቅ ሕክምና ናቸው።
በሴፕቴምበር 12፣ 2024፣ የኒው ኢንግላንድ ጆርናል ኦፍ ሜዲስን (NEJM) የሲአርኤንኤ መድሀኒት ዞዳሲራን የተቀላቀለ ሃይፐርሊፒዲሚያ ባለባቸው ታካሚዎች ላይ የቲጂ ደረጃን በእጅጉ እንደቀነሰ የሚያረጋግጥ ARCHES 2 ጥናት አሳተመ። ARCHES-2 ድርብ ዕውር፣ በፕላሴቦ ቁጥጥር የሚደረግበት፣ የመጠን ክልል አሰሳ ምዕራፍ 2 ለ ሙከራ ነው። በድምሩ 204 የተቀላቀለ ሃይፐርሊፒዲሚያ (የጾም ቲጂ ደረጃ 150-499 mg/dL፣ LDL-C ደረጃዎች ³70 mg/dL ወይም HDL-C ያልሆኑ ³100 mg/dL) በሽተኞች ተመዝግበዋል። እነሱ በ zodasiran 50 mg ቡድን ፣ 100 mg ቡድን ፣ 200 mg ቡድን እና ፕላሴቦ ቁጥጥር ቡድን ተከፍለዋል። ታካሚዎች በ1ኛው እና 12ኛው ሳምንት ከቆዳ በታች መርፌ ያገኙ ሲሆን እስከ 36ኛው ሳምንት ድረስ ተከታይ ፕሮፊላክሲስን ወስደዋል።
ዋናው የመጨረሻ ነጥብ በቲጂ ውስጥ ከመነሻ መስመር ወደ ሳምንት 24 የመቶኛ ለውጥ ነበር ጥናቱ በ 24 ኛው ሳምንት በዞዳሲራን ቡድን ውስጥ የቲጂ ደረጃ በከፍተኛ መጠን ቀንሷል (በእያንዳንዱ የመጠን ቡድን ውስጥ የቲጂ ደረጃዎች በ 51, 57 እና 63 በመቶ ተቀንሰዋል, በቅደም ተከተል በፕላሴቦ ቡድን ውስጥ ካሉት ጋር ሲነጻጸር) (P<0.001). ANGPTL3 እንደቅደም ተከተላቸው በ54 በመቶ ነጥብ፣ በ70 በመቶ ነጥብ እና በ74 በመቶ ቀንሷል። ኤችዲኤል-ሲ ያልሆኑ ደረጃዎች በ29 በመቶ ነጥብ፣ 29 በመቶ ነጥብ እና 36 በመቶ ነጥብ ቀንሰዋል፣ አፖሊፖፕሮቲን ቢ በ19 በመቶ ነጥብ፣ 15 በመቶ እና 22 በመቶ ነጥብ ቀንሷል፣ እና LDL-C ደረጃዎች በ16 በመቶ ነጥብ፣ 14 በመቶ ነጥብ እና 20 በመቶ እስከ ውጤቱ ድረስ ቀንሰዋል። በሳምንቱ 24, zodasiran
በ 200 mg ቡድን ውስጥ በ 88% ታካሚዎች, ጾም TG ወደ መደበኛው ደረጃ ወድቋል.

በቀናት 1 እና 12 ላይ ያሉ ቀይ ቀስቶች የዞዳሲራን ወይም የፕላሴቦ አስተዳደርን ያመለክታሉ።

የጾም ቲጂ ደረጃዎች በ24ኛው ሳምንት ወደ መደበኛ ቀንሷል (150
mg/dL ወይም ያነሰ)
እያንዳንዱ ምሰሶ አንድ ታካሚን ይወክላል.

ጥናቱ በተጨማሪም ዞታሲራን በሁሉም የመድኃኒት ቡድኖች ውስጥ ደህንነቱ የተጠበቀ መሆኑን ተመልክቷል, 2 ታካሚዎች ብቻ በአሉታዊ ሁኔታዎች ምክንያት ጥናቱን ያቋረጡ (1 በፕላሴቦ ቡድን እና 1 በ 100 mg zotasiran ቡድን ውስጥ). በዞታሲራን ቡድን ውስጥ ያሉ ሁሉም ከባድ አሉታዊ ክስተቶች በጥናቱ መጨረሻ ይድናሉ, እና በፕላሴቦ ቡድን ውስጥ አንድ ሞት አለ. አሳሳቢው ብቸኛው አሉታዊ ክስተት በ 200 mg ዞታሲራን ቡድን ውስጥ የ HBA1c ጭማሪ ​​ከፕላሴቦ ጋር ሲነፃፀር (ከመነሻ መስመር ወደ ሳምንት 24 [± ኤስዲ) ፣ 0.38 ± 0.66% ከ -0.03 ± 0.88% ቅድመ የስኳር ህመምተኞች። የስኳር በሽታ የሌላቸው ታካሚዎች 0.12 ± 0.19% ከ -0.03 ± 0.19%).
በተለይም በጥናቱ ውስጥ ከሞላ ጎደል ሁሉም ታካሚዎች (96%) በስታቲስቲክስ (37% ከፍተኛ መጠን ያለው ስታቲን) ሲታከሙ 1% የሚሆኑት ፕሮቲኖችን በሚቀይር ኢንዛይም ሰብቲሊሲን 9 ኢንቫይተር (PCSK9i) እና 21% የሚሆኑት በፋይብሬትስ ይታከማሉ። ስለዚህ, የዞዳሲራንን መጨመር አሁን ባለው የተለመደ የሕክምና ዘዴ ላይ አሁንም ከፍተኛ የሊፕዲድ-ዝቅተኛ ተፅእኖዎችን አግኝቷል, ይህም ለወደፊቱ ድብልቅ hyperlipidemia ሕክምናን አዲስ ዘዴ ያቀርባል.
በ 24 ኛው ሳምንት በጥናቱ ውስጥ ከፍተኛው የ 200 mg zotasiran መጠን የቀረው የኮሌስትሮል መጠን ከፕላሴቦ ጋር ሲነፃፀር በ 34.4 mg/dL ቀንሷል። አሁን ባሉት ሞዴሎች ላይ በመመስረት ይህ ቅነሳ ዋና ዋና የልብ አሉታዊ ክስተቶችን በ20 በመቶ ይቀንሳል ተብሎ ይጠበቃል። ዞዳሲራን በታካሚዎች ላይ የልብና የደም ሥር (cardiovascular) ክስተቶችን አደጋ ለመቀነስ ለሁሉም የሊፕቶፕሮቲን ክፍሎች እንደ ሞኖቴራፒ የመጠቀም እድል አለው. ስለዚህ ይህ መድሃኒት የአተሮስክለሮቲክ በሽታ አደጋን ለመቀነስ ያለውን አቅም ለመወሰን ተጨማሪ ምርምር አስፈላጊ ነው.
በNEJM ውስጥ በተመሳሳይ ጊዜ የታተመው ደረጃ 2 ለ ፣ ድርብ ዕውር ፣ በዘፈቀደ ፣ በፕላሴቦ ቁጥጥር የሚደረግበት MUIR ጥናት ፣ ድብልቅ hyperlipidemia ለማከም ፕሎዛሲራን ሌላ የሲአርኤን መድሃኒት ተጠቅሟል። ፕሎዛዚራን በጉበት ውስጥ የቲጂ ሜታቦሊዝምን የሚቆጣጠር አፖፖፕሮቲን C3 (APOC3) ጂን ኢንኮዲንግ የሆነውን APOC3 አገላለጽ እንዲቀንስ ተደርጎ የተቀረፀው ቲጂ እና ቀሪ የኮሌስትሮል መጠንን ለመቀነስ ነው። በጥናቱ ውስጥ የታዩት የቲጂ እና የቀረው የኮሌስትሮል መጠን መቀነስ በ ARCHES-2 ጥናት ውስጥ ከተገኙት ጋር ተመሳሳይ ናቸው። ስለዚህ የተቀላቀለ ሃይፐርሊፒዲሚያ ባለባቸው ታማሚዎች ሁለቱ መድሀኒቶች በትራይግላይሰሪድ የበለፀገ የሊፖፕሮቲን መጠን እና ቀሪ ኮሌስትሮል መጠንን በመቀነስ ረገድ ተመሳሳይ ተጽእኖ እንዳላቸው ተገምቷል።
የሁለቱ የሲአርኤን ጥናቶች ውጤቶች እንደሚያሳዩት ይህ ድብልቅ hyperlipidemia ለማከም አዳዲስ አማራጮችን የሚያመጣ እና በታካሚዎች ላይ የልብና የደም ህክምና ውጤቶችን የሚያሻሽል በጣም ተስፋ ሰጭ የመድኃኒት ክፍል ነው ።