ዜና

ምንም እንኳን በአንጻራዊ ሁኔታ ሲታይ በጣም አልፎ አልፎ ፣ አጠቃላይ የሊሶሶም ማከማቻ ክስተት ከ 5,000 በህይወት ከሚወለዱ ሕፃናት ውስጥ 1 ያህሉ ነው። በተጨማሪም ወደ 70 ከሚጠጉ የሊሶሶም ክምችት እክሎች ውስጥ 70% የሚሆኑት በማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት ላይ ተጽዕኖ ያሳድራሉ. እነዚህ ነጠላ-ጂን መዛባቶች የሊሶሶማል ችግርን ያስከትላሉ፣ በዚህም ምክንያት የሜታቦሊክ አለመረጋጋት፣ የራፓማይሲን አጥቢ ዒላማ ፕሮቲን (mTOR፣ በተለምዶ እብጠትን የሚገታ)፣ ራስን በራስ የማከም ችግር እና የነርቭ ሴል ሞትን ያስከትላል። የኢንዛይም መተኪያ ሕክምና፣ የሰብስትሬት ቅነሳ ሕክምና፣ ሞለኪውላር ቻፔሮን ቴራፒ፣ የጂን ሕክምና፣ የጂን አርትዖት እና የነርቭ መከላከያ ሕክምናን ጨምሮ የሊሶሶም ማከማቻ በሽታ ዋና ዋና የፓቶሎጂ ዘዴዎችን ያነጣጠሩ በርካታ ሕክምናዎች ተፈቅደዋል ወይም በመገንባት ላይ ናቸው።

የኒማን-ፒክ በሽታ ዓይነት C በ NPC1 (95%) ወይም በ NPC2 (5%) ውስጥ በባይሌሊክ ሚውቴሽን ምክንያት የሚመጣ የላይሶሶም ማከማቻ ሴሉላር ኮሌስትሮል ትራንስፖርት ችግር ነው። የኒማን-ፒክ በሽታ ዓይነት ሲ ምልክቶች በጨቅላነታቸው ፈጣን፣ ገዳይ የሆነ የነርቭ ሥርዓት መቀነስን ያጠቃልላል፣ የኋለኛው የወጣቶች፣ የወጣቶች እና የአዋቂዎች ጅምር ቅርጾች ስፕሌኖሜጋሊ፣ ሱፕራንዩክለር እይታ ሽባ እና ሴሬቤላር አታክሲያ፣ ዳይሳርክኩላሊያ እና ተራማጅ የመርሳት በሽታ ያካትታሉ።

በዚህ መጽሔት እትም ብሬሞቫ-ኤርትል እና ሌሎች ሁለት-ዓይነ ስውር ፣ ፕላሴቦ-ቁጥጥር ፣ ተሻጋሪ ሙከራ ውጤቶችን ሪፖርት አድርገዋል። ሙከራው እምቅ የነርቭ መከላከያ ወኪል የሆነውን አሚኖ አሲድ አናሎግ N-acetyl-L-leucine (NALL) የኒማን-ፒክ በሽታ ዓይነትን ለማከም ተጠቅሟል። 60 ምልክታዊ ጎረምሶች እና ጎልማሳ ታካሚዎችን መልመዋል ውጤቱም በአታክሲያ ግምገማ እና ደረጃ አሰጣጥ ስኬል አጠቃላይ ውጤት (ዋና የመጨረሻ ነጥብ) ላይ ከፍተኛ መሻሻል አሳይቷል።

የ N-acetyl-DL-leucine (ታንጋኒል)፣ የ NALL እና የ n-acetyl-D-leucine ዘር ውድድር ክሊኒካዊ ሙከራዎች በአብዛኛው በተሞክሮ የተነደፉ ይመስላሉ፡ የድርጊት ስልቱ በግልፅ አልተገለጸም። N-acetyl-dl-leucine ከ 1950 ዎቹ ጀምሮ ለከባድ የአከርካሪ አጥንት ሕክምና ተፈቅዶለታል. የእንስሳት ሞዴሎች እንደሚጠቁሙት መድሃኒቱ የሚሠራው የሜዲካል ቬስቲቡላር ነርቭ ሴሎችን ከመጠን በላይ መጨመር እና ዲፖላላይዜሽን በማስተካከል ነው. በመቀጠል, Strup et al. የአጭር ጊዜ ጥናት ውጤቱን ዘግቧል በ 13 ሕመምተኞች ላይ የበሽታ ምልክቶች መሻሻል አሳይተዋል የተለያዩ etiologies degenerative cerebellar ataxia, ግኝቶች መድሃኒቱን እንደገና የመመልከት ፍላጎት አገረሸ.

n-acetyl-DL-leucine የነርቭ ተግባርን የሚያሻሽልበት ዘዴ እስካሁን ግልጽ አይደለም ነገር ግን በሁለት የመዳፊት ሞዴሎች ውስጥ የተገኙት ግኝቶች አንደኛው የኒማን-ፒክ በሽታ ዓይነት C እና ሌላኛው የጂኤም2 ጋንግሊዮሳይድ ማከማቻ ዲስኦርደር Variant O (ሳንድሆፍ በሽታ)፣ ሌላው ኒውሮዲጄኔቲቭ lysosomal በሽታ ወደ NALL እንዲዞር ትኩረት አድርጓል። በተለይም በNpc1-/- በ n-acetyl-DL-leucine ወይም NALL (L-enantiomers) የታከሙ አይጦች መትረፍ ተሻሽሏል፣ በ n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) የታከሙ አይጦች ሕልውና አላሳየም፣ ይህም NALL የመድኃኒቱ ንቁ ዓይነት እንደሆነ ይጠቁማል። በጂኤም2 ጋንግሊዮሳይድ ማከማቻ ዲስኦርደር ልዩነት O (Hexb-/-) ተመሳሳይ ጥናት n-acetyl-DL-leucine በአይጦች ውስጥ መጠነኛ ግን ጉልህ የሆነ የህይወት ዘመን አስከትሏል።

የ n-acetyl-DL-leucineን የአሠራር ዘዴ ለመመርመር ተመራማሪዎቹ በተለዋዋጭ እንስሳት ሴሬብል ቲሹዎች ውስጥ ሜታቦላይትን በመለካት የሉሲንን ሜታቦሊዝም መንገድ መርምረዋል ። በተለዋዋጭ O ሞዴል የጂኤም2 ጋንግሊዮሳይድ ማከማቻ ዲስኦርደር ውስጥ n-acetyl-DL-leucine የግሉኮስ እና የግሉታሜት ሜታቦሊዝምን መደበኛ ያደርጋል፣ ራስ-ሰር ህክምናን ይጨምራል እና የሱፐሮክሳይድ ዲስሙታሴን (አክቲቭ ኦክሲጅን ቆጣቢ) ይጨምራል። በኒማን-ፒክ በሽታ ሲ ሞዴል, በግሉኮስ እና በፀረ-አንቲኦክሲዳንት ሜታቦሊዝም ላይ ለውጦች እና በሚቲኮንድሪያል ኢነርጂ ሜታቦሊዝም ላይ መሻሻል ተስተውሏል. ምንም እንኳን L-leucine ኃይለኛ የ mTOR አግብር ቢሆንም፣ በ n-acetyl-DL-leucine ወይም በውስጡ ኤንቲኦመሮች በሁለቱም የመዳፊት ሞዴል ከታከሙ በኋላ በ mTOR ደረጃ ወይም ፎስፈረስላይዜሽን ላይ ምንም ለውጥ የለም።

የNALL የነርቭ መከላከያ ውጤት በኮርቲካል ኢንፌክሽን ምክንያት የአንጎል ጉዳት የመዳፊት ሞዴል ላይ ታይቷል። እነዚህ ተፅዕኖዎች የነርቭ ኢንፍላማቶሪ ምልክቶችን ዝቅ ማድረግ፣ የኮርቲካል ሴል ሞትን መቀነስ እና የራስ-ሰር ፍሰቱን ማሻሻል ያካትታሉ። ከ NALL ህክምና በኋላ የተጎዱት አይጦች ሞተር እና የእውቀት (ኮግኒቲቭ) ተግባራቶች ተመልሰዋል እና የቁስሉ መጠን ቀንሷል።

የማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት እብጠት ምላሽ የብዙዎቹ የነርቭ ዲጄኔሬቲቭ የሊሶሶም ክምችት መታወክ ምልክት ነው። በ NALL ሕክምና አማካኝነት የነርቭ ሕመምን መቀነስ ከተቻለ, የብዙዎች ክሊኒካዊ ምልክቶች, ሁሉም ባይሆኑ, የኒውሮዳጄኔቲቭ lysosomal ማከማቻ ችግሮች ሊሻሻሉ ይችላሉ. ይህ ጥናት እንደሚያሳየው NALL ከሌሎች የሊሶሶም ማከማቻ በሽታ ሕክምናዎች ጋር መጣጣም ይጠበቃል።

ብዙ የሊሶሶም ማከማቻ መዛባቶች ከሴሬቤላር ataxia ጋር ተያይዘዋል። የጂኤም2 ጋንግሊዮሳይድ ማከማቻ መታወክ (ታይ-ሳችስ በሽታ እና ሳንድሆፍ በሽታ) ያለባቸውን ልጆች እና ጎልማሶችን ባሳተፈ ዓለም አቀፍ ጥናት መሠረት ataxia ቀንሷል እና ከ NALL ሕክምና በኋላ ጥሩ የሞተር ቅንጅት ተሻሽሏል። ነገር ግን፣ ትልቅ፣ ባለብዙ ማእከላዊ፣ ድርብ-ዓይነ ስውር፣ በዘፈቀደ፣ በፕላሴቦ ቁጥጥር የሚደረግ ሙከራ እንደሚያሳየው n-acetyl-DL-leucine ድብልቅ (የተወረሱ፣ ያልተወረሱ እና ያልተገለጹ) ሴሬቤላር ataxia ባለባቸው በሽተኞች ክሊኒካዊ ውጤታማ አይደሉም። ይህ ግኝት ውጤታማነት በዘር የሚተላለፍ cerebellar ataxia እና ተያያዥ የአሠራር ዘዴዎችን በሚተነተኑ ታካሚዎች ላይ በሚደረጉ ሙከራዎች ላይ ብቻ እንደሚታይ ይጠቁማል። በተጨማሪም፣ NALL የነርቭ እብጠትን ስለሚቀንስ፣ ይህም ወደ አሰቃቂ የአንጎል ጉዳት ሊያመራ ስለሚችል፣ ለአሰቃቂ የአንጎል ጉዳት ሕክምና የ NALL ሙከራዎች ሊታሰቡ ይችላሉ።