ዜና

Cachexia በክብደት መቀነስ ፣ በጡንቻ እና በአፕቲዝ ቲሹ እየመነመነ እና በስርዓተ-ቁስለት የሚታወቅ የስርአት በሽታ ነው። Cachexia በካንሰር ሕመምተኞች ላይ ከሚያስከትላቸው ችግሮች እና ሞት መንስኤዎች አንዱ ነው. በካንሰር ታማሚዎች ላይ ያለው የካኬክሲያ ክስተት ከ25% እስከ 70% ሊደርስ እንደሚችል ይገመታል፤ በአለም ላይ 9 ሚሊየን የሚጠጉ ሰዎች በየአመቱ በካኬክሲያ ይሰቃያሉ፤ ከእነዚህ ውስጥ 80% የሚሆኑት በምርመራው በአንድ አመት ውስጥ ይሞታሉ ተብሎ ይጠበቃል። በተጨማሪም, cachexia በታካሚው የህይወት ጥራት (QOL) ላይ ከፍተኛ ተጽዕኖ ያሳድራል እና ከህክምና ጋር የተያያዘ መርዛማነትን ያባብሳል.

የ cachexia ውጤታማ ጣልቃገብነት የህይወት ጥራትን እና የካንሰር በሽተኞችን ትንበያ ለማሻሻል ትልቅ ጠቀሜታ አለው. ይሁን እንጂ, cachexia ያለውን pathophysiological ዘዴዎች ጥናት ውስጥ አንዳንድ መሻሻል ቢሆንም, በተቻለ ስልቶች ላይ የተመሠረተ የተዘጋጁ ብዙ መድኃኒቶች በከፊል ብቻ ውጤታማ ወይም ውጤታማ አይደሉም. በአሁኑ ጊዜ በዩኤስ የምግብ እና የመድኃኒት አስተዳደር (ኤፍዲኤ) የተፈቀደ ውጤታማ ሕክምና የለም።

Cachexia (Wasting Syndrome) ብዙ የካንሰር ዓይነቶች ባለባቸው ታካሚዎች በጣም የተለመደ ነው, ብዙውን ጊዜ የሰውነት ክብደት መቀነስ, የጡንቻ ብክነት, የህይወት ጥራት መቀነስ, የተግባር መጓደል እና የህይወት መጥፋት ያስከትላል. በአለም አቀፍ ደረጃ በተስማሙ መስፈርቶች መሰረት ይህ መልቲ ፋክተርያል ሲንድረም (BMI, weight [kg] በከፍታ [m] ስኩዌር) ከ 20 በታች ወይም በ sarcopenia በሽተኞች በስድስት ወራት ውስጥ ከ 5% በላይ ክብደት መቀነስ ወይም ከ 2% በላይ ክብደት መቀነስ ወይም የሰውነት ክብደት ኢንዴክስ (BMI, weight [kg] በ ቁመት [m] ስኩዌር) ይገለጻል. በአሁኑ ጊዜ በዩናይትድ ስቴትስ እና በአውሮፓ በተለይ ለካንሰር cachexia ሕክምና ሲባል ምንም ዓይነት መድሃኒት አልተፈቀደም, ይህም የሕክምና አማራጮች ውሱን ናቸው.
ከፍተኛ ካንሰር ላለባቸው ታካሚዎች የምግብ ፍላጎትን እና ክብደትን ለማሻሻል ዝቅተኛ መጠን ያለው ኦላንዛፒን የሚመከር የቅርብ ጊዜ መመሪያዎች በአብዛኛው በአንድ ማእከል ጥናት ውጤቶች ላይ የተመሰረቱ ናቸው. ከዚህ በተጨማሪ ፕሮጄስትሮን አናሎግ ወይም ግሉኮርቲሲኮይድ ለአጭር ጊዜ ጥቅም ላይ ማዋል የተወሰነ ጥቅም ሊሰጥ ይችላል ነገር ግን የጎንዮሽ ጉዳቶች (ለምሳሌ ፕሮጄስትሮን ከ thromboembolic ክስተቶች ጋር ተያይዞ) ሊያስከትል ይችላል። የሌሎች መድሃኒቶች ክሊኒካዊ ሙከራዎች የቁጥጥር ፍቃድን ለማግኘት በቂ ውጤታማነት ማሳየት አልቻሉም. አናሞሪን (የአፍ ውስጥ የእድገት ሆርሞን የሚለቀቅ peptides) በጃፓን ለካንሰር cachexia ሕክምና የተፈቀደ ቢሆንም መድኃኒቱ በተወሰነ ደረጃ የሰውነት ስብጥርን ጨምሯል ፣የመያዝ ጥንካሬን አላሳየም እና በመጨረሻም በአሜሪካ የምግብ እና የመድኃኒት አስተዳደር (ኤፍዲኤ) ተቀባይነት አላገኘም። ለካንሰር cachexia ደህንነቱ የተጠበቀ፣ ውጤታማ እና የታለሙ ህክምናዎች አስቸኳይ ፍላጎት አለ።
የዕድገት ልዩነት 15 (GDF-15) በውጥረት ምክንያት የሚመጣ ሳይቶኪን ሲሆን ከግሊያ የተገኘ ኒውሮትሮፊክ ፋክተር ቤተሰብ ተቀባይ ተቀባይ አልፋ መሰል ፕሮቲን (GFRAL) በኋለኛው አንጎል ውስጥ ነው። የGDF-15-GFRAL መንገድ የአኖሬክሲያ እና የክብደት መቆጣጠሪያ ዋና ተቆጣጣሪ ሆኖ ተለይቷል እና በካኬክሲያ በሽታ አምጪ ተህዋስያን ውስጥ ሚና ይጫወታል። በእንስሳት ሞዴሎች, GDF-15 cachexia ሊያመጣ ይችላል, እና GDF-15 መከልከል ይህንን ምልክት ሊያቃልል ይችላል. በተጨማሪም በካንሰር በሽተኞች ላይ ያለው የጂዲኤፍ-15 ከፍ ያለ ደረጃ ከሰውነት ክብደት መቀነስ እና ከአጥንት ጡንቻ ክብደት መቀነስ፣የጥንካሬ መቀነስ እና ህልውናን ከማሳጠር ጋር ተያይዞ የጂዲኤፍ-15ን ዋጋ ሊታከም የሚችል ኢላማ አድርጎ ያሳያል።
ponsegromab (PF-06946860) ከ GDF-15 ስርጭት ጋር ማያያዝ የሚችል በጣም የተመረጠ የሰው ልጅ ሞኖክሎናል ፀረ እንግዳ አካል ነው፣ በዚህም ከGFRAL ተቀባይ ጋር ያለውን ግንኙነት ይከለክላል። በትንሽ ክፍት መለያ ደረጃ 1 ለ ሙከራ ፣ 10 የካንሰር cachexia እና ከፍ ያለ የደም ዝውውር GDF-15 ደረጃዎች በ ponsegromab ታክመዋል እና የክብደት ፣ የምግብ ፍላጎት እና የአካል ብቃት እንቅስቃሴ መሻሻሎችን አሳይተዋል ፣ የሴረም GDF-15 ደረጃዎች ታግደዋል እና አሉታዊ ክስተቶች ዝቅተኛ ናቸው። ከዚህ በመነሳት ጂዲኤፍ-15 የበሽታው የመጀመሪያ ደረጃ ነው የሚለውን መላምት ለመፈተሽ ከፕላሴቦ ጋር በማነፃፀር በካንሰር cachexia ውስጥ ከፍ ያለ የደም ዝውውር GDF-15 ደረጃ ባላቸው ታካሚዎች ላይ የ ponsegromab ደህንነት እና ውጤታማነት ለመገምገም የደረጃ 2 ክሊኒካዊ ሙከራ አደረግን።
ጥናቱ ከካንሰር (ትንሽ ያልሆነ ሕዋስ የሳንባ ካንሰር፣ የጣፊያ ካንሰር ወይም የአንጀት ካንሰር) ከሴረም GDF-15 ቢያንስ 1500 pg/ml፣ የምስራቃዊ እጢ ኮንሰርቲየም (ኢኮጂ) የአካል ብቃት ደረጃ ≤3 እና ቢያንስ 4 ወራት ዕድሜ የሚቆይ ካኬክሲያ ያለባቸው ጎልማሳ ታካሚዎችን አካቷል።
የተመዘገቡ ታካሚዎች 3 ዶዝ ፖንሴግሮማብ 100 mg፣ 200 mg፣ ወይም 400 mg ወይም ፕላሴቦ በየ 4 ሳምንቱ በ1፡1፡1 ሬሾ እንዲወስዱ በዘፈቀደ ተመድበዋል። ዋናው የመጨረሻ ነጥብ በ12 ሳምንታት ውስጥ ከመነሻ መስመር አንፃር በሰውነት ክብደት ላይ ለውጥ ነው። ዋናው የሁለተኛ ደረጃ የመጨረሻ ነጥብ በአኖሬክሲያ cachexia ንዑስ-ስኬል (FAACT-ACS) ነጥብ ውስጥ ከመነሻ መስመር ለውጥ ነበር፣ ለአኖሬክሲያ cachexia የሕክምና ተግባር ግምገማ። ሌሎች የሁለተኛ ደረጃ የመጨረሻ ነጥቦች ከካንሰር ጋር የተገናኘ የcachexia ምልክት ማስታወሻ ደብተር ውጤቶች፣ የአካል ብቃት እንቅስቃሴ መነሻ ለውጦች እና ተለባሽ ዲጂታል የጤና መሳሪያዎችን በመጠቀም የሚለኩ የመራመጃ የመጨረሻ ነጥቦችን ያካትታሉ። ዝቅተኛ የመልበስ ጊዜ መስፈርቶች በቅድሚያ ተገልጸዋል. የደህንነት ግምገማው በህክምና ወቅት የተከሰቱ አሉታዊ ክስተቶች ብዛት፣ የላብራቶሪ ምርመራ ውጤቶች፣ አስፈላጊ ምልክቶች እና ኤሌክትሮካርዲዮግራሞች ያካትታል። የመመርመሪያ የመጨረሻ ነጥቦች ከስርዓተ-አጥንት ጡንቻ ጋር በተዛመደ በወገብ አጥንት ጡንቻ ኢንዴክስ (የአጥንት ጡንቻ አካባቢ በከፍታ ካሬ የተከፈለ) የመነሻ ለውጦችን ያካትታል.

በድምሩ 187 ታካሚዎች ponsegromab 100 mg (46 ሕመምተኞች)፣ 200 mg (46 ሕመምተኞች)፣ 400 mg (50 ሕመምተኞች) ወይም ፕላሴቦ (45 ሕመምተኞች) እንዲቀበሉ ተመድበዋል። ሰባ አራት (40 በመቶ) ትንሽ ያልሆነ ሕዋስ የሳንባ ካንሰር፣ 59 (32 በመቶ) የጣፊያ ካንሰር፣ እና 54 (29 በመቶ) የኮሎሬክታል ካንሰር ነበራቸው።
በ 100 mg ፣ 200 mg እና 400 mg ቡድኖች እና ፕላሴቦ መካከል ያለው ልዩነት 1.22 ኪ.ግ ፣ 1.92 ኪ.ግ እና 2.81 ኪ.ግ.

ስዕሉ በፖንሰግሮማብ እና በፕላሴቦ ቡድኖች ውስጥ የካንሰር ካኬክሲያ ላለባቸው ታካሚዎች ዋናውን የመጨረሻ ነጥብ (የሰውነት ክብደት ከመነሻው ወደ 12 ሳምንታት መለወጥ) ያሳያል. ለተወዳዳሪ ሞት እና ሌሎች እንደ ህክምና መቆራረጥ ያሉ ክስተቶችን ካስተካከለ በኋላ ዋናው የመጨረሻ ነጥብ በ12ኛው ሳምንት ከባዬዥያን የመገጣጠሚያ ቁመታዊ ትንታኔ (በግራ) ውጤቶችን በመጠቀም በተሰየመ ኤማክስ ሞዴል ተንትኗል። ቀዳሚዎቹ የመጨረሻ ነጥቦችም በተመሳሳይ መልኩ የተገመቱ ኢላማዎችን በመጠቀም ለትክክለኛ ህክምና የተገመቱ ሲሆን ሁሉም ተመሳሳይ ክስተቶች ከተከሰቱ በኋላ ምልከታዎች የተቆራረጡ ናቸው (ትክክለኛው ምስል). የመተማመን ክፍተቶች (በአንቀፅ ውስጥ ተገልጿል

የ 400 mg ponsegromab በሰውነት ክብደት ላይ የሚያሳድረው ተጽእኖ በቅድመ-ተዘጋጅተው በተዘጋጁ ንዑስ ቡድኖች ማለትም የካንሰር አይነት፣ የሴረም GDF-15 ደረጃ ኳርቲል፣ ፕላቲነም ላይ የተመሰረተ የኬሞቴራፒ ተጋላጭነት፣ BMI እና የመነሻ ስርአታዊ እብጠትን ጨምሮ ወጥነት ያለው ነበር። የክብደት ለውጥ በ12 ሳምንታት ውስጥ ከጂዲኤፍ-15 መከልከል ጋር የሚስማማ ነበር።

የቁልፍ ንኡስ ቡድኖች ምርጫ በድህረ-ሆክ-ቤይሲያን የጋራ ቁመታዊ ትንታኔ ላይ የተመሰረተ ነው, ይህም በተገመተው የሕክምና ስልት ዒላማ ላይ ተመስርቶ ለሞት የሚዳርግ ተወዳዳሪነት አደጋን ካስተካከለ በኋላ ነው. የመተማመን ክፍተቶች ያለብዙ ማስተካከያዎች መላምት ሙከራን እንደ ምትክ መጠቀም የለባቸውም። BMI የሰውነት ብዛት ኢንዴክስን ይወክላል፣ CRP ሲ-ሪአክቲቭ ፕሮቲንን ይወክላል፣ እና ጂዲኤፍ-15 የእድገት ልዩነትን 15 ይወክላል።
በመነሻ ደረጃ, በ ponsegromab 200 mg ቡድን ውስጥ ከፍተኛ መጠን ያላቸው ታካሚዎች የምግብ ፍላጎት መቀነስ አለመኖሩን ተናግረዋል. ከፕላሴቦ ጋር ሲነፃፀር በፖንሰግሮማብ 100 mg እና 400 mg ቡድን ውስጥ ያሉ ታካሚዎች በ 12 ሳምንታት ውስጥ የምግብ ፍላጎት ከመነሻ መስመር መሻሻል አሳይተዋል ፣ የ FAACT-ACS 4.12 እና 4.5077 በቅደም ተከተል። በ 200 mg ቡድን እና በፕላሴቦ ቡድን መካከል በ FAACT-ACS ውጤቶች ላይ ምንም ልዩ ልዩነት አልነበረም።
አስቀድሞ በተገለጹት የመልበስ ጊዜ መስፈርቶች እና በመሳሪያ ጉዳዮች፣ 59 እና 68 ታካሚዎች እንደቅደም ተከተላቸው የአካል ብቃት እንቅስቃሴ እና የመራመጃ የመጨረሻ ነጥቦችን ከመነሻ መስመር አንፃር ለውጦችን መረጃ ሰጥተዋል። ከእነዚህ ታካሚዎች መካከል, ከፕላሴቦ ቡድን ጋር ሲነጻጸር, በ 400 mg ቡድን ውስጥ ያሉ ታካሚዎች በ 12 ሳምንታት ውስጥ አጠቃላይ እንቅስቃሴን ይጨምራሉ, በቀን 72 ደቂቃዎች የማይተኛ የአካል ብቃት እንቅስቃሴ ይጨምራሉ. በተጨማሪም ፣ የ 400 mg ቡድን እንዲሁ በ 12 ኛው ሳምንት የወገብ አጥንት ጡንቻ መረጃ ጠቋሚ ጭማሪ ነበረው።
በፖንሴግሮማብ ቡድን ውስጥ የተከሰቱት አሉታዊ ክስተቶች 70%, በፕላሴቦ ቡድን ውስጥ ከ 80% ጋር ሲነፃፀሩ እና በ 90% ታካሚዎች ስርአታዊ የፀረ-ነቀርሳ ህክምናን በአንድ ጊዜ ይወስዳሉ. በፖንሴግሮማብ ቡድን ውስጥ የማቅለሽለሽ እና የማስታወክ ሁኔታ ዝቅተኛ ነው.